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Malattie rare: EFMR/EIEE9 (PCDH19), per fare luce sulla "malattia degli sguardi perduti".

Poche decine di persone al mondo (circa 100) ne soffrono, solo donne. la loro malattia si chiama PCDH19, è rarissima e colpisce solo le bambine, fin dai primi mesi di vita.

20 febbraio 2013

Malattie rare: EFMR/EIEE9 (PCDH19), un Progetto australiano, finanziato da una  ONLUS italiana, cerca di fare luce sulla "malattia degli sguardi perduti".

Poche decine di persone al mondo (circa 100) ne soffrono. Tutte e solo donne. La loro malattia si chiama PCDH19, non è rara, ma rarissima e colpisce solo le bambine, fin dai primi mesi di vita. Una ONLUS italiana, "Insieme per la ricerca PCDH19", ottiene e finanzia un Progetto di ricerca  - condotto in Australia - per fare luce sulla  "malattia degli sguardi perduti".

Si chiama PCDH19, o meglio EFMR (female-restricted epilepsy and mental retardation) o anche EIEE9 (early infantile epileptic encephalopathy-9). Ne soffrono,  al mondo, poche decine di persone (circa 100) soprattutto donne, dato che questa malattia rara (anzi rarissima) colpisce solo le bambine, fin dai primi mesi di vita.

Le bambine colpite non manifestano da subito i sintomi della PDCH19 fino al momento in cui - improvvisamente - sono colpite da violente e ripetute crisi epilettiche. Altri sintomi sono: difficoltà di relazione, ritardo mentale ed in alcuni casi l'autismo. Le crisi epilettiche possono sopraggiungere  anche "a grappoli" (cioè con frequenza ravvicinata le une dalle altre) e durare diversi giorni.

Queste piccole malate sono state definite le "bambine dagli sguardi perduti" perché la difficoltà, meglio la perdita delle capacità cognitive e relazionali - che le priva di tutte quelle attività proprie dell'età e necessarie ad uno sviluppo normale - si manifesta anche attraverso uno sguardo assente. E' come se le piccole malate, prima vispe ed allegre, improvvisamente si "spegnessero" proprio come accade durante un improvviso black out elettrico.

La causa di questo "spegnimento" improvviso e dei gravi problemi neurologici che ne derivano risiede nella mutazione di un gene - appunto il PCDH19 - che codifica la proteina "protocaderina 19", appartenente ad una famiglia di molecole che favoriscono la comunicazione delle cellule del sistema nervoso centrale.

Come sottolinea, in una Scheda sulla PCDH19, "Wikipedia, l'Enciclopedia libera presente in Rete, ""Il meccanismo di base tramite cui mutazioni di PCDH19 causano la patologia non è ancora noto e sembra in un certo senso sovvertire le leggi della genetica.". "Infatti il gene PCDH19 si trova sul cromosoma X, quindi sorprende che il gene PCDH19 non mutato presente sul secondo cromosoma X delle bambine malate non risulti dominante.". "Tra le ipotesi di massima avanzate per spiegare questa singolarità, quella che la compresenza di popolazioni cellulari con PCDH19 mutato e non crei una sorta di "interferenza cellulare" che ostacola la normale funzione cerebrale.". "Tale meccanismo spiegherebbe anche il motivo per cui i maschi, dotati di un solo cromosoma X, non manifestano la patologia ma possono risultare portatori sani.". "Molte delle mutazioni ad oggi riscontrate sono tuttavia ‘de novo', cioè non trasmesse dai genitori bensì insorte per la prima volta nel feto, già nelle prime settimane di gestazione.". "Anche le cause della mutazione "de novo" del PCDH19 sono ad oggi ignote.".

Dato il numero esiguo di persone affette da questa rarissima patologia - dovuto anche alla scarsità di strumenti diagnostici - esistono in letteratura pochissimi studi scientifici sulla PCDH19. I pochi svolti sono stati effettuati soprattutto in Australia dove, nel 2008, sono stati diagnosticati i primi casi, presso l'Università di Adelaide, dal Professor Jozef Gecz e dalla Dottoressa Leanne Dibbens, del Dipartimento di Neurogenetica del Women's & Children's Hospital. A seguito di questa prima segnalazione, sono stati condotti Studi in altri Paesi, come la Francia, ed anche in Italia sono state fatte le prime diagnosi (Giugno 2009).

Assume allora particolare rilevanza il fatto che una ONLUS italiana -  "Insieme per la ricerca PCDH19" (www.pcdh19research.org) - sia riuscita ad ottenere e finanziare un Progetto di ricerca su questa insidiosissima patologia.

Il Progetto

Il Progetto si chiama  "Comprendere la patologia molecolare dei disturbi legati al gene  PCDH19" e - come spiega una relazione stilata dai ricercatori per rendere chiaro il contesto e gli obiettivi dello Studio - "[...]non è ancora chiaro il motivo per cui alcune bambine con mutazioni PCDH19 hanno una forma di epilessia e ritardo mentale relativamente lieve, mentre altre presentano disturbi clinici molto più gravi. Ancora, non comprendiamo e non possiamo spiegare perché solo le bambine sono interessate e i maschietti vengono risparmiati. Il nostro progetto di ricerca mira a rispondere ad almeno alcune di queste cruciali domande. (http://www.pcdh19research.org/Progetto%20ITA.pdf).

Lo Studio è condotto - in Australia - dall'Equipe di ricerca del Professor Jozef Gecz e si prefigge  - attraverso una serie di tappe intermedie che elenchiamo di seguito -  lo scopo di "trovare un trattamento efficace per questo gruppo devastante di disturbi genetici, in modo che le pazienti e le loro famiglie possano trarne vantaggio". Per fare questo - spiega sempre il Professor Gecz -  "dobbiamo innanzitutto comprendere la natura del danno al cervello causato dal malfunzionamento del gene e della proteina PCDH19 e il perché ciò si differenzi per maschi e femmine. Si tratta di obiettivi impegnativi, ma in base ai nostri dati preliminari, alla disponibilità di idonei strumenti sperimentali disponibili, nonché all'incoraggiamento, allo zelo e, cosa più importante, al generoso sostegno delle famiglie coinvolte, guardiamo con ottimismo a poter fare la differenza per queste pazienti." (http://www.pcdh19research.org/Progetto%20ITA.pdf).

Altra particolarità, come evidenzia sempre il Professor Gecz nella Relazione di presentazione dello Studio, è quella che il Progetto è stato sostenuto economicamente dall'Associazione "Insieme per la ricerca PCDH19", una ONLUS italiana che ha contribuito, nel solo 2010, con 135.774 Dollari australiani.

Obiettivi intermedi del Progetto

"1. Generare cellule iPS (staminali pluripotenti indotte) per almeno due bambine con mutazioni PCDH19 e un maschio trasmittente, allo scopo di riprogrammarle in cellule neuronali che studieremo successivamente. La disponibilità di neuroni derivati dalle cellule iPS ci fornirà un potente strumento per definire i fattori determinanti molecolari del disturbo PCDH19 nonché di avere il tipo di cellula pertinente per tutti gli studi molecolari successivi.

2. Convalidare le differenze genetiche identificate mediante il profilo dell'espressione del genoma delle cellule cutanee di 12 diverse pazienti PCDH19 e diversi controlli maschi e femmine Nell'ambito di questi studi preliminari mediante l'uso di fibroblasti cutanei, abbiamo trovato geni specifici e percorsi molecolari che riteniamo possano fornire indizi per le strategie di trattamento per il disturbo PCDH19. Tuttavia, prima di iniziare a testare il trattamento, dobbiamo definire in modo preciso tali differenze dell'espressione a vari livelli e testare se i neuroni derivati dalle cellule iPS (generati in base all'obiettivo n. 1) si comporteranno allo stesso modo delle cellule cutanee.

3. Caratterizzare il modello animale (sui topi) del disturbo PCDH19 e confrontare il fenotipo del topo e la patogenesi molecolare con ciò che viene osservato nelle pazienti umane, al fine di poter usare il modello animale e le cellule neuronali derivate dalle pazienti PCDH19 per studi successivi di interventistica molecolare per correggere o migliorare l'effetto del malfunzionamento del gene PCDH19".. (http://www.pcdh19research.org/Progetto%20ITA.pdf).

Fonti:

Le informazioni riportate sono tratte - salvo diversa indicazione - dal Sito web dell'Associazione "Insieme per la ricerca PCDH19, Onlus" (www.pcdh19research.org/).

 

20 Febbraio 2013

di a.vitale

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